【导读】《自然-方法》（Nature Methods）杂志发表了一项来自中国科学家的标志性成果——由北京大学程和平院士、王爱民教授团队联合北京信息科技大学吴润龙教授团队历时4年攻关的多色微型化双光子显微镜，首次实现了对自由活动小鼠深脑区域的高分辨率彩色成像。这项技术突破了传统微型化双光子显微镜“单一波长、无法多色成像”的瓶颈，为脑科学研究打开了“彩色观察”的新窗口，有望推动脑认知原理、脑疾病机制等领域的跨越式发展。
一、技术内核：超宽带空心光纤破解多色成像难题
双光子显微成像技术是脑科学研究的“眼睛”，其原理是通过超快激光激发荧光探针，实现对脑内细胞的动态观察。但传统微型化双光子显微镜的核心短板的——单一波长激光限制了多色成像。由于传统空心光纤只能传输单一波长的超快激光，无法同时激发多种颜色的荧光探针（如绿色的GFP、红色的RFP），研究人员无法同时观察脑内多种细胞（如神经元、胶质细胞）或细胞结构（如线粒体、突触）的动态相互作用。
为解决这一问题，研究团队针对性开发了新型超宽带空心光纤。这款光纤具备“低损耗、低色散”的特性，能够稳定传输700-1060纳米范围内的多种波长飞秒脉冲激光（覆盖了大多数荧光探针的激发波长）。其损耗仅为0.5分贝/米（远低于传统光纤的2分贝/米），色散斜率小于0.01皮秒/纳米²/米（确保激光脉冲的完整性），为多色成像提供了核心支撑。
超宽带空心光纤的应用，使得显微镜能够同时激发多种荧光探针，实现“红、绿、蓝”三色成像。例如，研究人员可以用绿色标记神经元（GFP）、红色标记线粒体（RFP）、蓝色标记β-淀粉样蛋白（DAPI），同步观察三者的动态变化——这在传统技术中是无法实现的。
二、性能突破：2.6克微型化与820微米深脑成像的完美结合
这款多色微型化双光子显微镜的两大核心性能，直接推动了脑成像技术的升级：
1. 2.6克微型化：自由活动小鼠的“无负担”成像
显微镜的重量仅为2.6克（相当于一枚1元硬币的重量），能够通过微型支架固定在小鼠头部，不会影响其正常行为（如行走、进食、社交）。这一设计解决了传统双光子显微镜的“致命缺陷”——传统设备需要大型光学平台，无法用于自由活动的动物，而自由活动状态下的脑成像更能反映真实的脑功能（如学习时的海马体活动、社交时的前额叶皮层反应）。
2. 820微米深脑成像：覆盖皮层与深层结构
该显微镜的成像深度达到820微米，是目前微型化双光子显微镜的最大深度，能够覆盖小鼠大脑的皮层（约0-400微米）及深层结构（如海马体，约500-800微米）。其高分辨率（横向≤1微米、纵向≤3微米）使得研究人员能够清晰观察到神经元的树突棘（直径约1微米）、线粒体的形态变化（如肿胀、分裂）等细节。
在阿尔茨海默病模型小鼠的研究中，这一性能发挥了关键作用：研究人员利用多色标记技术，同步捕捉到了神经元钙信号（红色）、线粒体钙信号（绿色）、β-淀粉样蛋白斑块（蓝色） 的动态影像。结果发现，在疾病早期（斑块尚未大量沉积时），神经元的钙信号已出现异常波动（如频繁的钙超载），线粒体的钙摄取能力下降——这些变化可能是阿尔茨海默病的“早期预警信号”。这一发现为疾病的早期诊断和治疗提供了新的线索。
三、应用前景：开启脑科学研究的“彩色新时代”
多色微型化双光子显微镜的研制成功，为脑科学研究带来了多领域的赋能：
1. 脑认知原理：揭示“多细胞协同”的奥秘
脑功能的实现依赖于多种细胞的协同（如神经元传递信号、胶质细胞提供营养、血管输送氧气）。多色成像技术能够同步观察这些细胞的动态变化，例如：当小鼠学习迷宫时，研究人员可以用绿色标记神经元、红色标记胶质细胞、蓝色标记血管，观察三者在“记忆形成”中的协同作用——这将帮助我们更深入理解“学习与记忆”的脑机制。
2. 脑疾病机制：早期诊断的“新工具”
阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的核心病理变化（如β-淀粉样蛋白沉积、多巴胺能神经元死亡），需要早期发现才能有效治疗。多色成像技术能够在疾病早期（症状出现前）捕捉到脑内的异常变化（如神经元钙信号异常、线粒体功能障碍），为早期诊断提供“可视化证据”。
3. 神经药物评估：精准测试药物疗效
传统神经药物评估需要通过行为学实验（如小鼠迷宫测试）间接判断药效，无法直接观察药物对脑内细胞的影响。多色成像技术能够实时观察药物对神经元、线粒体的作用（如某款抗阿尔茨海默病药物是否减少了β-淀粉样蛋白沉积，是否改善了神经元的钙信号），提高药物研发的效率和准确性。
4. 脑机接口：更精准的“信号解码”
脑机接口的核心是“解码脑信号”（如运动意图），而多色成像技术能够更清晰地观察神经元的放电模式（如运动皮层神经元的同步活动），为脑机接口的“高精准度”提供支持——例如，未来可以通过该技术，更准确地解码“想抬手”的脑信号，让瘫痪患者通过脑机接口控制假肢。
结语：从“单色”到“彩色”，脑科学研究的新起点
多色微型化双光子显微镜的研制成功，是我国脑科学研究的重大突破。它不仅解决了传统微型化双光子显微镜的“多色成像瓶颈”，更实现了“自由活动小鼠+深脑区域+高分辨率”的彩色成像，为脑科学研究提供了更强大的工具。
正如程和平院士所说：“这款显微镜让我们能够‘看清楚’脑内多种细胞的动态相互作用，这是理解脑功能的关键。” 未来，随着技术的进一步优化（如更高的分辨率、更深的成像深度、更轻的重量），它有望在更大的动物模型（如大鼠、猴子）甚至人类脑科学研究中发挥作用，为脑疾病治疗、脑机接口等领域带来新的突破。
这款显微镜的诞生，标志着我国在脑科学研究工具领域进入了“世界第一梯队”，也为全球脑科学研究贡献了“中国方案”。
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